抗焦虑药——丁螺环酮贴剂

新药类别：本品是以丁螺环酮（Buspirone Busp）为原料的透皮吸收贴剂，为改变剂型和给药途径的单方制剂。
项目来源：丁螺环酮贴剂的研究是全军“十五”期间指令性课题《透皮吸收药物在军事斗争中的应用研究》之一项目。

1. 项目摘要

Busp是一个新型的非苯二氮卓类抗焦虑药物，用于治疗广泛性焦虑和其他焦虑性障碍，不产生耐药性，无滥用危险，抗焦虑的同时无明显镇静作用。国外也将其用于治疗吸毒患者的戒断焦虑症状。Busp片剂是美国药典（usp24,2000）产品，我国已有Busp片剂作为二类新药研制成功。口服Busp片剂吸收迅速而完全。0.5～1小时达到血药峰浓度，目前国内外均未发现其依赖性。但是Busp口服给药时存在严重的肝脏首过代谢作用，其生物利用度平均为3.9%。鉴于口服给药的不足之处，我们设计Busp的经皮给药系统即Busp贴剂，并在处方设计中筛选了经皮渗透促进剂氮酮以增强Busp的透皮吸收能力。其优势在于：

①Busp在促渗剂作用下，经皮吸收迅速，并且药效剂量可稳定在8h之内。

②Busp经皮吸收直接进入体循环，避免了胃肠道和肝脏的首过作用，使生物利用度得以提高；

③Busp贴剂外观透明、纤薄，Busp均匀的分散在聚丙烯酸酯胶粘剂中，经皮肤刺激性实验证明，对皮肤无刺激性，适于长期给药。

因此作为全军指令性研究课题，我们按照《新药审批办法》关于改变剂型和改变给药途径的四类新药的技术要求，对Busp贴剂进行系统的开发，目的是为我国提供一个药效显著、给药方便、生物利用度较高的抗焦虑药物。

本项目研究工作主要包括以下内容

①Busp贴剂的处方筛选和优化；

②多批次试验生产Busp贴片及制备工艺稳定性考察；

③皮肤毒性试验、刺激性试验、过敏性试验；

④质量研究工作、质量标准的制定和样品的批检验；

⑤多批次研制的成品初步稳定性试验和留样观察试验、制定有效期；

⑥药代动力学试验。

2. 处方依据及制剂工艺研究

处方（略）

采用正交设计方法，以贴剂的粘度、外观、室温下放置15天的润泽程度为指标，确定了处方中各基质的配比和促渗剂的种类。对本贴剂处方中的促渗剂种类及含量，以贴剂的经皮渗透速率、贴剂的粘度及对皮肤的刺激性为指标，确定了处方中促渗剂为氮酮，加入量为2%。贴剂外观透明，粘度适中，放置15天之后无卷边和发干。经三批试制品试验验证，其体外经皮渗透速率平均达到63.932μg·cm-2·h-1/2，并且结果稳定，RSD%为6.09%。

3.质量研究

3.1 含量限度

按照《中国药典》2000年版对药物制剂制定含量限度的常规，根据贴剂多批试制的结果推算，将含量限度定为：本品含丁螺环酮以盐酸丁螺环酮计算（C21H31N5O2·Hcl）应为标示量的80.0～120.0%。

3.2 鉴别

根据Busp的结构中含有酮羰基的特点，拟定了特征鉴别反应—对酮羰基的鉴别，反应灵敏度高，易于操作。
因为Busp在波长237±1nm处有最大吸收，故本品的鉴别亦采用比较供试品和对照品的专属紫外光谱鉴别方法来鉴别。

3.3 检查

本贴剂进行的检查项目有：重量差异、面积差异、粘度、释放度和含量均匀度，均符合2000年版中国药典关于贴剂的要求。

3.4 含量测定

本品的含量测定采用HPLC方法，按照《中国药典2000年版二部附录IVD》方法测定，对方法的适用性和系统的稳定性进行了考察。

对本品8批试制品测定含量，结果表明标示量在95.0～106.0%之间，符合透皮贴剂含量限度的要求，RSD均小于4.0%。

4 质量标准草案

我们参考《中国药典》2000年版二部，同类制剂及丁螺环酮原料的质量标准制定了本品的质量标准，通过数批样品的检测和方法学研究，证明该质量标准能够对产品的质量进行监控，其分析条件适宜，所得结果准确可靠，重现性好，可作为药厂生产本品的质量控制标准。

5.药效学综述

根据文献资料及原料药效学研究资料表明,在0.1mg/kg～10.0mg/kg剂量范围内，Busp均能使小鼠在暗室中的时间明显降低（P<0.05），在上述剂量范围内，运动活性和穿箱次数均明显下降（P<0.01）。Geller和seifter冲突行为试验（鸽冲突行为试验）中，非惩罚组合期内的反应维持在一稳定水平，在惩罚组合期内，反应比例下降近90%，在惩罚条件下，平均控制比例（S.D.）为0.17±0.03 /sec，而非惩罚比例为3.3±0.11/sec 。对Vogel饮水试验的影响， Busp在0.3和1.0mg/kg时对大鼠自发性饮水次数无影响，剂量在2.5mg/kg时，减少大鼠饮水次数。BUSP在0.3，1.0，2.5和5.0mg/kg剂量时，对大鼠Vogel冲突饮水实验，其抗焦虑作用呈现典型的钟型剂量--效应关系,与Gower结果（0.25～4mg/kg剂量时量效曲线为钟型）一致。

Busp促进明暗两室模型中小鼠在明室的探究行为，减轻鸽，大鼠冲突行为，减少Vogel冲突饮水次数，具有明确的抗焦虑作用。

6.局部用药毒性试验研究

毒理学研究主要观察了 Busp贴剂的刺激性实验和致敏性试验

Busp贴剂对完整皮肤未引起明显的皮肤刺激反应，刺激强度评价为 0 分，属无刺激性。涂敷部位无色素沉着，无出血点，未见皮肤粗糙或菲薄等情况。破损皮肤贴Busp贴剂后第一日在划痕处出现轻微红斑，与空白贴剂的划痕处红斑分值相近似，显示破损皮肤的红斑并非由Busp贴剂引起，而是划痕本身造成。以后未有红斑出现。随着时间的推移，划痕逐渐愈合，在4～6天时基本恢复正常。

Busp贴剂和空白贴剂在激发接触6，24，48和72h无红斑、水肿形成，其反应平均值为0分，致敏率为0%，为弱致敏性，而阳性对照2，4-二硝基氯苯在激发接触6，24，48，72h后分别有中、轻度红斑和水肿出现，致敏率达100%。

7.动物的药代动力学研究

选择新西兰兔进行市售Busp片剂和Busp贴剂药代动力学及生物利用度的比较研究。方法是将新西兰兔随机分成2组，交叉口服Busp片和贴用Busp贴剂各15mg，采用HPLC方法测定血浆中的Busp药物浓度（最低检测浓度为1ng/ml，方法回收率平均为90.77%）。Busp片剂和贴剂的药-时数据，用3p97药动学程序自动拟合（按一级吸收，一室模型）Busp片剂与贴剂主要的药动学参数及二者的药-时曲线图如下。

Busp贴剂的吸收和消除都较口服片剂缓慢而持久，口服Busp片剂吸收迅速、达峰时间较快，峰浓度较高，但血药浓度很快衰减。Busp贴达峰时间较长，也没有明显的峰浓度，但可维持较长时间平稳的血药浓度，在1.5～8h内血药浓度保持在34.19±3.382ng/ml左右，维持这一浓度达7h之久。从AUC值比较来看，二者有极显著性差异，Busp贴剂相对于片剂的相对生物利用度为395.71%，是片剂生物利用度的3.96倍。

Busp片剂和贴剂的药-时曲线图

总之，我们研制的四类新药丁螺环酮贴剂各项研究指标均已达到《新药审批办法》和有关新药临床前研究的技术要求，故申请新药临床批件的同时，寻求有关厂家和研究单位合作，使其早日推向市场。

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