药源性肾损害

陈海平  (首都医科大学北京友谊医院，北京  100011)

    肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。随着多种抗生素等化学药物和中药的广泛应用或滥用，药源性肾脏损害屡见不鲜。由于许多药物在常规剂量时即可发生有害且非预期的反应，又由于某些药物所致的肾损害多缺乏特征性的临床表现以及肾脏具有巨大的储备能力，因而药物性肾损害不易及早发现。所以，提高对药物肾毒性的认识，正确合理地用药，尽量避免毒副作用及减少药源性肾损害的发生率是临床医生的职责。

  1  药物的肾脏转运

    大多数药物吸收后，需经肾小球滤过，近端小管分泌、远端小管重吸收和小管上皮细胞降解等代谢过程排小体外。在这一过程’”，肾脏对这些药物的摄取、转运、蓄积和排出构成了肾脏毒副反应的基础。此刊，药物分子可引起肾组织细胞内一系列代谢变化、亚细胞单位损害及细胞坏死，从而影响肾脏功能。

  1．1  药物的摄取

    肾脏的药物摄取上要通过近端肾小管上皮细胞的摄粒作用(endocytosls)来完成。主要包括以下两个步骤：

    第一摄取相：带正电荷的药物分子与刷状缘膜带负电荷的受体分子结合。这种受休主要是4，5 磷酸磷脂酸肌醇、磷脂酸肌醇和磷脂酸丝氨酸等。

    第二摄取相：药物被转运到细胞浆内的溶酶体“贮存”。在上皮细胞完好的情况下，溶酶体中药物可经排粒作用(excytosis)被转运到细胞外，由尿液排出。

    肾组织的药物蓄积程度取决于肾组织药物摄取率与给药时间。在给药时间相同时，药物摄取率则对药物的肾损伤程度起主要作用。其它—些因素如给药途径、方式、疗程、肾小球高滤过及大量蛋白尿等均可左右药物的肾皮质摄取率，从而影响药物的肾毒性作用。

  1．2  药物的排泄

肾小球滤过：  血浆中大多数游离型药物经肾小球滤过。

近端肾小管分泌：部分药物通过由近端肾小管分泌的方式随尿液排泄。

肾小管重吸收：经肾小球滤过或肾小管分泌的药物，可通过简单扩散或特殊转运方式不同程度地被肾小管重吸收。

  2  肾脏对药物毒性的易感性

    肾脏是药物排泄的重要器官，由于解剖和生理上的特点，肾脏特别容易受到药物毒性作用的损害。

  2．1  肾脏血流丰富

    每分钟通过肾脏的血流量占心搏血量的25％，而肾脏重量虽仪占体重的0．4％，却是血流灌注量最多的脏器。当具有肾毒性的药物随血流到达肾脏时可产生病变。

  2．2  肾髓质逆流倍增机理

    维持肾脏浓缩功能的逆流倍增机理，使肾髓质和乳头部药物浓度明显增高，容易导致肾乳头坏死。

  2．3  肾小管在药物代谢中的作用

    肾小管上皮细胞对许多药物具有分泌和重吸收功能，因而细胞内药物浓度较高，使小管细胞变性坏死发生率增高；肾小管在酸化过程中的PH值变化，可影响某些药物的溶解度，造成其在肾组织内沉积，损害肾小管；远端肾单位在浓缩尿液的同时，使肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高。这些物质与小管上皮细胞表面接触可造成损伤。

  2．4  肾小球的结构

    由于肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。

  2．5  肾组织的高代谢活性    每克肾组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤。

  3  药物肾毒性作用机理

    药物引起肾损害的发生机理韦要可门纳为以下四个方面。

  3．1  细胞毒作用

药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，其毒力程度与药物浓度有关。药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小管细胞的功能：近端小管损害引起范可尼综合征等症状；远端小管病变则为尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性尿崩症或肾小管酸中毒。当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮细胞坏死，发急性肾功能衰竭。

药物的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。

    溶酶体含有多种水解酶，能降解或“消化”多种物质。药物或一些有机物质(蛋白质、糖蛋白、脂类及多肽等)可在肾小管上皮细胞内贮存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时，则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点：①溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤直至坏死。②由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞坏死。

  3．2  免疫性损伤

    许多药源性肾小管—间质病变或肾小球损害是由于药物及其降解产物，作为外援性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程所致。其中大部分病理类型为急性间质性肾炎(AIN)，少数为肾小球病变(如膜性肾病等)。  药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合形成靶抗原，被抗原呈递细胞摄取表达，在某些刺激因子的协同下激活T辅助细胞。T辅助细胞一旦被激活，产生多种作用：(1)产生细胞因子，直接作用于靶细胞；(2)激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等非特异性的效应细胞；(3)使B细胞分化成浆细胞，产生特异性抗体；(4)使其他效应B细胞分化，介导迟发型过敏反应和细胞毒等作用。如某些药物(青霉素等)的代谢产物与肾小管基底膜(TBM)结合成全抗原可刺激机体产生抗TBM抗体，介寻部分AIN。肾问质线状免疫球蛋白沉积见于抗TBM抗体相关性AIN。

    药物的免疫性损伤强度与药物剂量尤关。药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫性反应病变可单独存在，亦可并存。

  3．3  肾前性或梗阻性因素的肾脏损害

    药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿酸结晶引起的肾小管阻塞，或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。

3．4  细胞因子的作用

细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小管—间质疾病病理生理过程中的作用已受到广泛重视。当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。

根据肾小管细胞培养观察到的结果，多肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可分为两大类：表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和转移生长因子(TGF)-α主要表现为刺激肾小管上皮细胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则使上皮细胞出现肥大的改变，如胰岛素样生长因子(IGF)—1和TGF-β。

    生理情况下，肾小管内即存在EGF和EGF受体，当肾小管细胞遭到损伤时，EGF受体表达明显增加，此时，外源性EGF能显著促进肾小管上皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。在肾毒性或缺血性急性肾衰模型的初期，肾组织中EGF明显减少，但当肾小管上皮细胞再生时，肾组织中EGF开始回升，尿中排出量增多。由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始恢复时，肾小管内EGF和EGF受体呈明显增加。同时，随着患者尿中EGF排出量的增加，血清肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下降。EGF的上述作用表明，今后EGF极有可能作为一种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管细胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。

4  药源性肾损害的病理类型及其相关药物

    各种药物(尤其是抗生素)所致肾损害的毒理作用不同，病变部位不同，因此，肾组织的病理改变  也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。

  4．1  急性肾小管坏死

    由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。

    主要病理变化表现为近端肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。有关药物肾毒性作用的研究表明，当接触某些中等剂量的药物时，这些药物可各自特异性地作用于近端肾小管的不同部位。如铬酸钾和硝酸双氧钠主要损害近端小管的起始部(S1段)，氯化钾侵犯中段(s2段)，而氯化汞及四氯化碳则累及近端肾小管末端(s3段)。

  如增加毒物剂量，肾小管病变范围将随之扩大。此外，有些药物损伤肾小管时往往呈现特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗期间金可聚集于肾小管细胞溶酶休内，形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内可见有钳和铅蛋白结合物组成的包涵物。

  4．2  急性间质性肾炎

    常由于青霉素类[甲氧西林(新青霉素1)、青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素Ⅱ)］和头孢菌素类抗生素(头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定)的过敏反应所致。其它抗感染药(如磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素)及非甾体抗炎药(NSAIDs)等也可引起AIN。

药物过敏性AIN的基本病理改变包括炎症细胞浸润、间质水肿和不同程度的肾小管上皮细胞损伤。肾间质十炎症细胞浸润是主要病变，呈片状或弥漫性分布。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，也可见噬酸性白细胞及浆细胞。用单克隆抗体定量分析方法发现，浸润的淋巴细胞因致敏药物不同而有所区别。例如青霉素、西咪替厂引致者的淋巴细胞以CDJ细胞为主；NSAIDs等药则以CD4+细胞为主。

间质水肿可为局灶性、片状或弥漫性，是急性近期活动的一种征象。

    病程较长，病变进入后期者，可出现灶状小管萎缩和间质纤维化。部分病例可同时伴有肾小球病变，主要表现为系膜组织增生，个别甚至可伴有膜性肾病或新月体肾炎。

  4．3  肾小球病变

    NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小球病变为主。不同的药物引起的病理类型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮细胞增生，形成新月体结构(新月体性肾炎)；吲朵美辛、青霉胺和金制剂引起肾小球系膜组织局灶节段增生(系膜增殖性肾炎)、肾小球基底膜增厚钉突形成(膜性肾病)或新月体性肾炎。

4．4  慢性间质性肾炎

    慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs的病例。肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。

5  药源性肾损害的临床表现及治疗

5．1  急性肾功能衰竭综合征

    由药物引起的急性肾小管坏死(如氨基糖苷类抗生素)、急性间质性肾炎(如头孢菌素类抗生素)或过敏性休克(如青霉素)均可导致急性肾功能衰竭。

    急性肾功能衰竭临床上表现为少尿、无尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。少尿型急性肾衰患者如无有效治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。多数病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于2-4周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。体外实验证实，冬虫夏草司显著促进肾小管上皮细胞生长，明显减轻庆大霉素所致大鼠的急性肾衰，因而服用冬虫夏草对药物性肾损害有一定

治疗作用。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则需半年至一年之久。重症或老年患者常不可恢复而逐渐演变遗留慢性肾功能不全。

5．2  急性间质性肾炎综合征

药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，而药物过敏性急性间质性肾炎又是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间可在用药后即刻，也可在持续用药一段时间后出现症状。

5．2．1临床表现

    ①全身过敏反应：发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多。50％的病例血清IgE浓度可升高。部分患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外脏器的过敏症状。典型的高敏三联征(发热、皮疹和血嗜酸细胞增高)见于10％-40％的患者。青霉素、利福平及别  嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。

    ②肾功能损害：约半数患者山现氮质血症，1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，10％-30％的病例需进行透析治疗。除肾小球滤过功能损害外，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。

    ①尿检异常：35％—95％的患者有血尿，有时呈肉眼血尿(多见于应用于甲氧西林、别嘌醇或利福平者)；约90％的病例尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通常24小时不超过1克。

    ④肾小球损伤：既往认为药物性急性间质性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表明，急性间质性肾炎可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。

  5．2．2诊断

    ①肾活检是确诊的主要手段。主要病理变化是肾间质水肿，淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性细胞浸润，以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。

    ②血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。此项检测简便易行，可迅速获得结果。嗜酸细胞在血、尿及肾组织中的检出率并不平行，肾组织中浸润的嗜酸细胞可因“自溶”而使尿中不能检出。

    ③药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。LTS试验的原理是取患名血样作体外培养，应用药物的特异性抗原刺激患者致敏淋巴细胞使其转化。根据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。LTS具有很高的特异性，假阳性罕见，但阴性结果不能排除对某种药物过敏的可能性，且无助于药物中毒的诊断。

5．2．3治疗

    诊断确立后应及时停用可疑致过敏药物，早期应用脱敏药或加用糖皮质激素，必要时用环磷酰胺。应用透析疗法可帮助患者渡过急性肾衰的少尿、无尿阶段。大部分病例可治愈，预后良好。

5．3  肾小球肾炎和肾病综合征

    生物制品(如马血清和疫苗)可引起免疫复合物性肾炎；青霉胺和金制剂在治疗类风湿性关节炎等疾病过程中可导致膜性肾病。临床上可表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能减退等肾小球肾炎综合征，也可表现为典型的肾病综合征[大量蛋白尿(>3.5g/d)、低白蛋白血症(<30g/L)、高脂血症和水肿)。发生肾病综合征时可用糖皮质激素(泼尼松lmg/kg.d)。

5．4  梗阻性肾病

    磺胺结晶及过量维生素D、某些治疗(如化疗)中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石，或应用二甲麦角新硷引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗阻性肾病。病变持续存在可出现慢性肾功能不全。

5．5  氮质血症

    应用二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙醚后可造成肾小动脉痉挛，肾血流量减少38％-42％，肾小球滤过率下降9％-39％，因而临床上可出现慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失的肾功能。

6  药源性肾损害的危险因素

6．1  老年患者

    老年患者在各种疾病的治疗中，所用药物较易引起肾脏损害，这与老年肾的结构和功能变化有关。

    ①老年期肾脏逐渐萎缩，重量减轻，肾单位减少。同时老年人普遍存在肾动脉硬化，入球小动脉壁发生退行性变，肾小球透明变性及基底膜增厚，髓质肾小球硬化；肾小管上皮细胞变性及灶状萎缩、管腔扩张。

②老年人肾血流量及肾小球滤过率逐年降低，肾小管浓缩和稀释动能减退，尿酸化功能障碍。

由于以上病理解剖和病理生理基础，老年肾在药物转运、代谢及排泄过程中，中毒反应发生率较非老年者高2.5倍。同此，医生必须对老年人在用药前及用药过程中的肾功能状况有一个相对正确的估计，应用具有肾毒性的药物的，需持慎重态度。

6．2过敏体质

    过敏体质或有药物过敏史的患者，用药过程中容易发生过敏反应性肾损害。

6．3  脱水状态

    在机体脱水状态下用药，可使血药浓度及肾内药物浓度增高，不利于药物的排泄，故应在纠正脱水后再使用药物。

6．4  肾毒性药物并用

    同时应用两种具有肾毒性的药物，可增加肾损害的发生率。如两种氨基糖苷类抗生素并用、或1种氨基糖甘类抗生素并用头孢菌素类抗生素，或某种肾毒性药物并用利尿剂等等。在制定治疗方案时应注意避免以上情况。

6．5  药物剂量过大或疗程过长    药物剂量过大或疗程过长是药源性肾损害的常见原因。某些与剂量相关的肾毒性药物如两性霉素B或超大剂量服用磺胺等药物，或应用庆大霉素

10天以卜，都可使肾毒性作用发生的危险明显增加。

6．6  原有慢性肾脏疾病者

    慢性肾脏疾病患者使用具有肾毒性的药物，可明显增加肾毒副反应的发生率。患有肾病综合征及肾功能不全的病例尤为显著。

  6．6．1肾病综合征  肾病综合征时，某些药物的药

  代动力学发生改变。由于大量血浆蛋白随尿丢失，血浆蛋白浓度显著降低，与药物结合的蛋白质含量减少，致使游离型药物浓度较无肾病综合征者增加，在相应增强了药物的作用的同时，也相应加大了药物中毒的危险率。此外，由于蛋白结合型药物易经肾小管排泄，因而在肾病综合征蛋白结合下降时可引起这些药物排泌延缓、并在体内蓄积，使药物中毒倾向加重。

6．6．2肾功能不全  肾功能不全时体内毒素蓄积，水、电解质和酸碱平衡紊乱，各器官系统发生功能性或器质性改变，导致药物的体内过程发生显著变化(如生物利用度降低、药物分布容积改变、及肝脏对药物的还原反应和水解反应减慢等)，尤其是肾脏清除药物的作用明显降低，需经肾脏排出的药物减少，消除半衰期延长。通常，在肌酐清除率不低于30ml/min时，药物的消除半衰期变化相对缓慢，而当肌酐清除率低于30ml/min时，消除半衰期随其下降而显著延长。

摘自《药物不良反应杂志》2003 vol5 No.4