时间药理学的实际应用

在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗（chronotherapy），这个研究领域叫时间治疗学（chronotherapeutic）。

近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。

一、    心血管药物

（一）硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响

硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节律差别。日平均剂量80mg的硝苯地平对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午6~12时发生的心肌缺血高峰。对下午21~24小时的心肌缺血虽然也有一定作用，但强度明显不如前者。

（二）阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响

小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。有研究报道，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿司匹林325mg可以明显抑制上午6~9时的心肌梗死的发作高峰，使这一期间的发作降低59.3%，对其它时限发作的心肌梗死降低34.1%。同时发现，它对ADP10μmol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮抗作用。

（三）抗高血压药对血压昼夜节律的影响

机体为适应内外环境变化，在每日清醒后的短短几小时内，血压都将较大幅度地升高。但对高血压患者来说，这种血压陡升可能导致心血管意外的发生。因此，控制血压的昼夜波动，有可能降低心肌梗死的发病率。但是能有效控制血压昼夜波动的药物不多，某些药物虽然有一定作用，但在减低心肌梗死发生方面有待深入研究。

目前常用的α受体阻断药与β受体阻断药虽有降压作用，但对于血压昼夜节律无明显影响。

兼有α、β阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压波动有较好的效果。拉贝洛尔100～200mg，2～3次/d，有效地控制单纯性收缩压增高的高血压病人的24小时收缩压，而舒张压下降不明显。早晨6时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。

钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。口服20～60mg，每日2次，可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。

二、    平喘药物

哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜晚或清晨气道阻力增加时，即可诱发哮喘。另外，有些药物自身在药动学和药效学方面也有昼夜节律地差异，因此有必要利用疾病及药物的昼夜节律特点，合理分配每个剂量，以有效地控制病情。

β₂受体激动药可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血浓度。例如口服特布他林晨8时为10mg，可使该药的血药浓度昼夜保持相对稳定，有效地控制哮喘的发作。又如晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片16mg，测得次日早晨6时的血药浓度为17.3±5.3ng/ml，而其有效浓度为20ng/ml，因此可获较好疗效。

茶碱类药物白天吸收快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。例如对慢性阻塞性肺疾病患者，可于上午8时服茶碱缓释片250mg，晚8时服500mg，可使茶碱的白天、夜间血浓度分别在10.4μg/ml和12.7μg/ml，有效血药浓度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。

三、    糖皮质激素和胰岛素

肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可导致其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物应用的方法违反了时间药理学的原理，扰乱了或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。如果在血浆中皮质激素的自然峰值高（早晨7～8时）一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度，要比通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。如果在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第二天内仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。以上系一次给药的结果，如长期3～4次/d给予皮质激素，则垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。促皮质激素的释放有自身的昼夜节律，并不完全取决于皮质激素血浆水平的负反馈调节，它在其峰值期对血氢化可的松的敏感度远较其他时期为低，而且一旦受到抑制，则整个周期受到影响，需待第二个周期方能恢复正常的昼夜节律。皮质激素昼夜节律还受体内其他因素的影响，特别是甲状腺的功能状态，皮质激素对粘液水肿患者不仅无明显的昼夜节律，对外源性促皮质激素的反映也不明显。皮质激素的昼夜节律还特别受到中枢神经系统的控制与影响：肾上腺皮质功能亢进症患者，血浆中既无氢化可的松的昼夜节律，也无ACTH的昼夜节律，同时其生长激素在夜间无明显升高，故被认为是中枢神经系统对促皮质素释放因子（CRF）的正常抑制机制消失的结果。在下丘脑-边缘系统有器质性病变的患者，可无明显的内分泌紊乱，但血浆氢化可的松及尿电解质排泄的昼夜节律却消失，抑郁症患者在这方面的昼夜节律也与健康人有明显不同。

有关胰岛素的时间治疗学，也进行了较多研究，糖尿病人的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律（非糖尿病人无此节律），它与氢化可的松的节律相似，在早晨有一峰值。胰岛素的降糖作用，不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律，即上午（峰值时间为10时）的作用较下午强。尽管如此，糖尿病人早晨需要胰岛素的量还要更多一些，因糖尿病患者的致糖尿病因子昼夜节律在早晨也有一峰值，而且其作用增强的程度较胰岛素早晨所增强者更大。糖尿病患者尿钾排泄较多，其昼夜节律的峰值时较正常人约延迟2h，有视膜网病变的的并发症患者还要再延迟2h。在用胰岛素“控制住”血糖后4～5d此昼夜节律方能恢复正常。因此有人主张用胰岛素“控制住”血糖后，继续用药观察，以“节律正常”（euchronism）作为“控制住”的指标。

国外近年已研制成可植入体内胰岛素自控给药装置，可按血糖浓度的昼夜节律定量给药。另外对病情复杂的难治性糖尿病患者，其24小时内血糖浓度变化很大，常用给药方法已显得无能为力。胰岛素泵则可根据这类病人的血糖变化情况，按预定的程序在不同时间内增加或减少胰岛素药泵的释放量，可维持血糖水平的相对稳定。

四、    抗肿瘤药物

不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案，使抗癌药物发挥最大的治疗作用，又使其对正常组织的损伤程度减小到最小。例如：对艾氏腹水癌小鼠，用阿霉素治疗，1次/d，共4～10d。若每天在中午12时给药，则存活期较对照组延长60%～80%；若于夜间给药，则存活期反而缩短20%。对接种L1210肿瘤细胞后的小鼠，用阿糖胞苷进行治疗，总量都是240mg/(kg·d)，共7d。若将每日总量平均分为8次注射，即每3小时注射30mg/kg，所测到的天数作为对照，另按照时间治疗学原理，将剂量分成不等分（7.5，15.0，30.0，67.5mg/kg）同样每3小时注射一次，则小鼠的存活天数都较长，而二次最高剂量的中点安排在早晨9时30分，存活时间较对照治疗组高出60%以上。最高剂量的中点时间越往后推效果越减，呈有规律的节律变化。这种起伏式（sinusoidal）的给药法，较之阶梯式（step·即在一天中有高、低两种剂量）或均分式（将一天总量平均分配于各次注射）给药法为优越，不仅能取得较高疗效，而且可以使毒性降低，提高治疗指数，对肿瘤化学治疗方案的制定有一定意义。

                                                                      摘自《临床药理学》第二版