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磷霉素的药动学药效学特性与临床应用 黄 祥，王健民，李 勇（北京军区总医院，北京100700）摘 要」目的：促进对磷霉素特性的了解及在临床的合理应用。方法: 对磷霉素的药动学药效学特性、临床应用、不良反应与注意事项等进行阐述，并结合典型用药病例分析讨论了本品的临床实用价值。结果: 磷霉素结构特异，某些方面具有其他任何抗菌药无法比拟的药动学药效学特性，除有广谱抗菌作用外，还具备了抗菌作用机制以外的抗炎作用以及良好的酶稳定性、无交叉耐药性、体内分布广、不降解以及用药安全性大等优势。结论: 磷霉素临床应用价值好。但从其抗菌活性考虑，本品单独给药适用于轻中度感染者，对严重感染则应采取联合用药，以发挥其显著的协同作用。 「关键词」磷霉素；特性；临床应用；不良反应（ADR）；注意事项 「中图分类号」 978.1 「文献标识码」B 「文章编号」Clinical pharmacology and use of fosfomycin HUANG Xiang， WANG Jian min， LI Yong (General hospital of Beijing military Command, Beijing 100700)
ABSTRACT：OBJECTIVE Understand the pharmacokinetics and pharmacodynamics of fosfomycin, improve rational clinical use. METHODS: Introduce pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical use, adverse drug reaction and precaution of fosfmycin, discuss on typical cases treated with fosfomycin, to ensure clinical value of fosfomycin. RESULTS: Chemical structure of fosfomycim is special, it’s pharmacokinetics and pharmacodynamics are different from other antibiotics. Fosfomycin is a broad-spectrum antibiotic, it’s other superiority include: anti-inflammatory action, sound enzymatic stability, little cross resistance, broad distribution, little vivo metabolism and favorable safety. CONCLUSION: Fosfomycin has good value of clinical use. It can be used to treat mild and moderate infections alone, but it should be combined with other antibiotics to treat severe infections in order to achieve remarkable synergism. KEY WORDS: fosfomycin, property, clinical use, adverse drug reaction, precaution 磷霉素现已由人工合成方法获取，本品不同于任何其他抗菌药，是一个具有独特化学结构的品种〔1.2〕，本品在国外应用广泛，受到医药界高度重视，被给予很高的评价，在某些方面磷霉素具有其他抗菌药物无法比拟的优势。在国内本品现已被作为国家基本药物目录收入的品种，市售品有磷霉素钙盐口服片剂，氯丁三醇盐口服颗粒剂及二钠盐注射剂三个规格剂型。近年来临床应用有所增加，但国内有关临床用药的报道则很少。本文依据国内外相关文献，并结合临床用药实践，对磷霉素的药动学药效学特性、临床应用、不良反应及注意事项等进行分析讨论，供临床用药时参考。
1.1 药动学〔1~5〕磷霉素分子中含有一个环氧丙基，化学结构简单独特，磷霉素钠盐分子量为182.02，这就使其具有了不同于其他抗菌药的药动学特征。正常人口服磷霉素钙后由胃肠吸收30%～40%，口服0.5 g，1 g和2 g磷霉素钙后,血药浓度2～4 h达峰（Cmax）,分别为3.5，5.3和7.0mg·L-1。静脉注射磷霉素钠0.5g、1g和2g后，Cmax分别为28、46和90mg/L，1 h后下降50%左右。血浆蛋白结合率很低（<5%）。t1/2 为1.5～5 h。在组织、体液中分布广泛，组织浓度以肾为最高，其次为心、肺、肝等器官，在胎儿循环、胆汁、乳汁、骨髓及脓液中也有相当浓度，并可进入胸水、腹水、淋巴液、支气管分泌物和眼房水中，亦可透过血液椖约顾杵琳希阅び醒字⑹蹦约挂阂┪锱ǘ瓤纱镅┡ǘ鹊?0%以上。在体内不降解，口服后以原形由尿以及粪便中排出。注射后24h内给药量的90%左右从尿中排出。血液透析可清除约70%～80%的药物。
1.2.1 竞争转移酶抗菌谱广 磷霉素干扰细菌细胞壁粘肽合成的早期，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，与其竞争丙酮酸UDP－NAG转移酶，阻抑了粘肽合成的第一步，而且本品不易被细菌转化为菌体内有用的物质，是广谱杀菌性抗菌药。本品对葡萄球菌、大肠杆菌，志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性，对铜绿假单胞菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌以及链球菌属、肺炎球菌和部分厌氧菌等也具有 一定活性，但其作用弱于青霉素类和头孢菌素类抗生素。 1.2.2 渗透性强分布广可用于多种部位感染 磷霉素与其他抗菌药相比，很大不同点是其在体内渗透性强，分布广泛，如国外报道了21例白内障手术患者，每人给予4 g磷霉素钠1 h内静滴，分别于给药后1，2，4，6，12 h测定患者眼房水及血清药物浓度，静点1 h后，房水药浓度为11.46±2.12 mg·L-1，2 h后达峰，浓度为14.63±5.54 mg·L-1，且在12 h内保持在较高的药物浓度水平。磷霉素这一特性为机体不同部位的感染提供了用药选择。 1.2.3 药物耐酶性高细菌耐药性低 磷霉素结构在体内稳定不变化，灭活酶对其作用甚微，其他耐药制机如细菌外膜通透性改变及增加外排等，又由于本品分子小，渗透性强等特性，对其影响也不大。 1.2.4 体内抗菌活性高于体外 经过深入研究与临床应用，人们获知磷霉素的体内抗菌活性高于体外。究其原因是因为在体外抗菌活性实验室试验中，培养基内的某些成分如葡萄糖和磷酸盐可减弱本品的抗菌活性所致。 1.2.5 药物在体内不降解原形排出 磷霉素分子结构体内稳定性高，成分不降解以原形药主要经肾由尿中排出，故本品对用药患者机体影响小，安全性大。 1.2.6 无交叉耐药与其他抗菌药联用呈协同效果 磷霉素的无交叉耐性有赖于其独特化学结构与抗菌机制特异，与其他抗菌药联用呈现协同作用，如体外实验将本品与多种β_内酰胺类,氨基糖苷类,喹诺酮类等抗菌药物联用,对 铜绿假单胞菌临床分离菌株呈现很好的协同作用,使体外抗菌活性较各药单用时增加数倍至数十倍，如头孢哌酮与头孢他啶单用和与磷霉素联用,其MIC值分别由100降至3.13(mg·L-1)与由12.5降至0.3(mg·L-1)。对多种耐药性铜绿假单胞菌的体外抗菌活性以磷霉素+环丙沙星效果最好，其次是磷霉素+阿米卡星。6株耐青霉素肺炎球菌(PRP)在4倍MIC头孢噻肟作用5 h后，仅1株被杀灭，但与磷霉素联用，仅2倍MIC的头孢噻肟即杀灭了3株。在对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)实验中，磷霉素与头孢哌酮／舒巴坦及与亚胺培南／西司他丁联用，被联用药对MRSA的MIC80前者由64 mg·L-1降至8 mg·L-1，后者由64 mg·L-1降至4 mg·L-1，呈现出强大的联合用药协同作用。磷霉素的以上特性增加了本品在临床的实用价值。 1.2.7 体内保护性效果 将磷霉素与β椖邗０防嗫股亓茫訫RSA感染小鼠进行保护作用实验结果表明，联用后的保护作用增强，联用的ED50较单用减少数十倍（见下表）。磷霉素（4 mg）+阿米卡星（0.25 mg）治疗小鼠的实验性鼠疫，可使小鼠成活率达90%，而单用磷霉素的存活率只有0.3%。磷霉素+头孢噻肟可使实验动物90%～100%存活，而对照组全部死亡。 头孢菌素类与磷霉素联用对小鼠全身感染的效果表
1.2.8 对肾小管溶酶体膜有稳定作用降低肾毒性 动物实验报道将磷霉素+阿米卡星联用于大鼠实验，证明磷霉素有抑制从肾小管细胞溶酶体膜为中心的大细胞器官对阿米卡星的摄取。临床报道对尿路感染患者应用庆大霉素联用磷霉素（磷霉素1 g，1次/12 h），以患者尿中N-乙酰-β-D-葡萄糖胺（NAG）及丙氨酸氨基肽酶（AAP）含量为指标，结果表明联用患者尿中NAG、AAP的上升被抑制，肾损害被轻度抑制。对尿路感染和无菌手术预防感染的患者，地贝卡星+磷霉素（磷霉素2～4 g，1次/12 h）联用，以尿中NAG为指标，结果表明肾毒性减轻。毒性大的两性霉素B是通过促进肾小管膜的离子通透性使上皮细胞剥离而致肾毒性，磷霉素则可能通膜稳定作用影响离子的透过而降低前者的毒性。另外还发现没有抗菌作用的磷霉素类似物能减轻肾毒性，这些类似物结构中必须有环氧基和磷酸键，这表明本品减轻毒性作用与抗菌作用的机制是不同的。 1.2.9 对人体免疫细胞的调节作用 据近期基础研究报道证明，磷霉素对人和动物的淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等具有免疫调节作用，此外还有抗无菌性炎症和抗过敏作用。研究提示磷霉素抑制嗜酸粒细胞与炎症细胞向病灶游走而发挥抗炎效果。磷霉素对免疫系统的细胞因子和趋化因子产生的影响因细胞而异，故认为本品对炎症性细胞因子和趋化因子的产生有抑制作用，是在细胞因子产生的水平上发挥抗炎作用。磷霉素除固有的抗菌作用外，还抑制由于抗IgE抗体引起的嗜碱粒细胞的组胺释放与脱颗粒等抗过敏反应效用。 1.2.10 药物性质稳定 本品性质较为稳定，在pH 4～11的水溶液中短期内不分解，有利于临床的应用操作，同时亦提示本品可在不同PH尿液中保持其抗菌活性。 2 不良反应与用药注意事项〔2.3.6.9.12.14.15〕 2.1 主要不良反应(ADR) 磷霉素ADR发生率报道约为10%～17%，主要为轻度胃肠反应，如恶心、纳差、腹部不适、稀便或轻度腹泻等，一般不影响继续用药，偶可发生皮疹，嗜酸粒细胞增多，转氨酶升高，未见血液及肾脏毒性。1998年ROSαles等报道首例由磷霉素引起的过敏性休克，并推测可能是由于磷霉素的免疫调节作用干扰了变态反应而引发过敏性休克，并强调类似磷霉素耐受性良好的药物，对某些敏感的个体也有引起过敏性休克的可能性。 2.2钠含量高注意体内电解质平衡 注射用磷霉素钠中，磷霉素与钠含量比为1：0.32,即每克中含Na+333 mg(14.5 mmol)，故对于心衰，水肿，肾功能损害， 高血压，高血钠及电解质失衡的危重病人应慎用或禁用。用药期间控制钠的摄入量(如一般用5%葡萄糖液作溶媒)。 2.3 口服吸收率低 口服剂胃肠吸收率不高，血药浓度较低，仅适用于单纯下尿路与肠道感染，其他感染应采用静脉滴注给药。 2.4注射给药采用静脉滴注法 肌内注射时用药局部疼痛较剧烈，常须加用局麻剂，现基本不作肌内注射。 2.5 重度感染联合用药 本品虽属广谱杀菌性抗菌药，但抗菌活性弱于β_内酰胺类及糖苷类抗生素,故单用时以轻中度以下感染为妥，而中度以上尤其是重度感染应采用本品与其他抗菌药联用.如对MRSA感染败血症，本品与（去甲）万古霉素联用，不仅提高抗菌疗效，缩短疗程，减少或延缓耐药菌产生，降低联用药物的剂量，还可减轻后者的毒性与不良反应。 2.6 联合用药采用“时间差攻击疗法” 由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其他抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药时应恪守“时间差攻击疗法”，先给磷霉素，1 h后再给其他抗菌药物，此时杀菌效果最强，抗生素后效应(PEA)也最长。 2.7 对组织有一定刺激性，注射时应防止药液漏出静脉外。 2.8 较大剂量或长疗程应监测患者肝功能。 2.9 本品体外对二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板凝聚有抑制作用，并与剂量相关，但临床应用中尚未见有引起出血的报道。 2.10 婴儿、孕期及哺乳期患者慎用。 3 临床应用 磷霉素作为化学合成的广谱杀菌性抗菌药和药动药效学特性而具有良好的临床实用价值。本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌具有抗菌活性。对腐生葡萄球菌、肺炎球菌作用较差，对肠球菌作用差。对革兰阴性菌如大肠杆菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯母菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等敏感。口服制剂适用于敏感菌引起的单纯性下尿路感染和肠道感染，注射剂适用于敏感菌所致的呼吸系、泌尿系、皮肤软组织感染等。与其他抗菌药联用可用于敏感菌所致的重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等〔3.11〕。FDA推荐磷霉素氨丁三醇单剂量口服治疗女性急性膀胱炎以及多剂量用于妊娠期均是安全的〔12〕。由于本品在组织器官、体液及感染病灶中渗透性强，分布广泛，故可用于软组织感染如蜂窝组织炎和糖尿病足的感染及白内障术后的预防感染，还可采用喷雾法治疗慢性窦性炎，不仅显示出疗效高，且可减轻患者的变态免疫反应〔4.8.13〕。因磷霉素具抗菌作用加上免疫调节以及可减轻肾毒性等，故本品是器官移植术预防感染的理想抗菌药物。另外在用于难治性疾病中的临床效果提示磷霉素有抗菌效果以外的作用，如抗炎抗过敏作用，但关于磷霉素抗菌作用以外的药理作用机制未完全明确。从以上药理作用分析，磷霉素新的临床适应证可能包括炎症性肠疾患、干燥综合征等自我免疫疾病和特异性疾病等〔7〕。 以下介绍的病例是本院组织相关医药人员进行会诊治疗的简要情况 病例1 女，54 a。 主要病情 患者因上唇部肿胀于1999年6月30日入院，诊断为上唇痈并发感染。入院后查体温37.6℃，血常规WBC 9.3×109·L-1，N 67%，M 5.1%，L 27.9%。血生化ALT 253U·L-1，（正常值≤40）BUN 2.1 mmol·L-1，Cr 54 μmol·L-1。脓液分泌物培养 金黄色葡萄球菌，药敏试验 S 苯唑西啉、头孢唑啉、去甲万古霉素，R 青霉素、红霉素、SMZ CO。症状表现全身轻局部重，原已先后用青霉素、头孢噻肟、林可霉素及甲硝唑治疗，疗效不佳，唇部脓肿扩展快，院内组织有关医药人员进行会诊治疗。 1） 治疗方案与依据 用药方案：氯唑西林3g，1次/12 h静滴，联用磷霉素钠3.96 g (相当磷霉素3g)，1次/12 h静滴。依据 ①患者虽属局部痈并发感染,全身症状轻,但感染病灶处于危险区内且为金黄色葡萄球菌感染，感染发展迅速必须尽快控制。②原用药针对性差，头孢噻肟偏于抗G-菌，而痈应是以G+菌为主的感染和混合感染，已用治疗方案临床证实感染未能有效控制。③会诊方案氯唑西林有药敏依据，联用磷霉素协同增加疗效。 2） 临床效果 本方案用药第d3，体温36.9℃,上唇局部肿胀减轻，患者张口较易,病灶局限化，但皮肤颜色仍较深。一周后肿胀明显消退,无分泌物外溢，局部皮肤颜色提示血供好转,炎症吸收良好，血常规 WBC 3.9×109·L-1, N 63.2%, M 7.7%, L 29.1%。血生化ALT 63 U·L-1，BUN 1.3 mmol.L-1,Cr 53 μmmol·L-1。10天后感染病灶基本癒合。 病例2 女，64 a。 主要病情 患者为双侧髋臼发育不良继发骨性关节炎，泌尿系感染，高血压病Ⅱ期。本次拟行骨外科手术于2001年8月15日入院。查体神志清，体温36.4℃，间歇性陂行。血常规WBC 3.2×109·L-1，N 48.9%，M 1.5%，L 48.6% 。血生化ALT 10 ? L-1，BUN 3.3mmol·L-1，Cr 65μmol·L-1。尿常规Leu 500·uL-1,WBC满视野（HP）。于2001年9月18日行双侧髋人工关节置换术，手术时间>4 h。患者有青霉素、喹诺酮、麻醉药等过敏史，本次入院后曾因用头孢曲松，静滴入药5～6滴时患者出现快速过敏反应，喉头麻木，呼吸紧迫,即刻停用并对症处理后缓解，抗感染用药有困难。组织院内有关医药人员会诊治疗。 1） 治疗方案与依据 用药方案 克林霉素0.45，1次/12 h静滴，联用磷霉素钠5.28 g(相当磷霉素4 g)，1次/12 h静滴。依据 ①患者为老年人又系高变态反应者，入院后出现了严重的ADR，用药应十分慎重并应避免使用β椖邗０防嗉耙滓⒀现谹DR的药物。 ②预防术后感染，用药是必要的，因系骨科关节置换大手术，时间长，一旦感染后果严重。 ③本联用方案抗菌谱较广，并有良好抗厌氧菌效果，克林霉素剂量也可适当减量。 ④两药在骨组织关节腔内分布良好，有较高药物浓度。 ⑤磷霉素对泌尿系统感染疗效较好，用药安全性大。具有免疫调节作用，除抗菌作用外还可降低过敏性等不良反应，安全性加大。 2） 临床效果 按计划手术及预防感染用药，术后3 d，病人神志清，主诉无不适感，体温偏高，37.6℃～37.9℃，术后4 d精神好，体温36.7℃，无其他异常情况，术后查血常规WBC 6.8×109·L-1，N 70%，M 3%，L 27%。停药后第5d查血生化，ALT 45u·L-1，BUN 2.7mmol·L-1，Cr 60μmol·L-1。手术切口1级癒合，住院24d出院。 病例3 男，74 a。 主要病情：本例系多发性脑梗塞，反复肺部感染，长年卧床，已住院多年处于植物状态的高龄患者，对青霉素、部分头孢菌素等多种药物过敏。近日体温38℃，肺部及泌尿系均有感染。查血常规 WBC 11.7×109·L-1，N 81.7%，M 5.7%，L 12.6%。尿常规 Leu 500·?L-1，WBC 18～20（HP），ERY 4～6（HP），肝肾功能正常。原用药头孢噻肟，泌尿系感染疗效差。调整用药方案有一定难度。2002年7月3日院内组织有关医药人员会诊治疗。 1）治疗方案与依据 用药方案暂保留原用头孢噻肟1 g，1次/12 h静脉，联用磷霉素钠5.28 g(相当于磷霉素4 g)，1次/24 h静滴。依据1)目前患者肺部感染基本被控制，吸出痰量不多，而肉眼观尿液浑浊，尿量近日减少，700mL±/24 h，主要问题是控制急性尿路感染。2)磷霉素尿药浓度远高于血药浓度且药效维持时间长，故给药法为4 g，1次/24 h即可，对高龄又有药物过敏史者不但疗效确切且用药安全性较大。3)暂保留头孢噻肟是因患者肺部和尿路均存有感染问题且已全身受累(体温38℃，血常规异常)，联合用药增加协同抗菌作用。 2） 临床效果 会诊方案采用后，疗效显著，次日患者尿液增加且转清亮， 2000 mL±/24 h，随后查血尿常规，血WBC 6.6×109·L-1，N 66.4%，M 4.3%，L 29.3%；尿常规LEU(一) ERY(一)，体温降至37℃以下，急性尿路感染治癒，肺部感染控制。
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